Աշխատանքային գործունեությունը սկսել է 1975 թվականին Երևանի էլեկտրատեխնիկական գործարանում՝ որպես խառատ, աշխատել է մինչև 1979 թվականը։
1979-1988 թվականներին ԼԿԵՄ Ստեփանակերտի քաղկոմի բաժնի վարիչ, ապա՝ երկրորդ քարտուղար, առաջին քարտուղար, կոմկուսի Ստեփանակերտի քաղկոմի պրոպագանդայի և ագիտացիայի բաժնի վարիչ, ԼՂ մարզկոմի առաջին քարտուղարի օգնական։
Սերժ Սարգսյանը երկու անգամ ստանձնել է Հայաստանի Հանրապետության վարչապետի պաշտոնը։ Առաջինը եղել է Հայաստանի կառավարման նախագահական համակարգում՝ 2007 թվականի ապրիլի 4-ից 2008 թվականի ապրիլի 9-ը։
Վարչապետի պաշտոնում նա երկրորդ անգամ հայտնվեց Հայաստանի խորհրդարանական համակարգում։ 2018 թվականի ապրիլի 17-ին Ազգային Ժողովը ձայների 77 կողմ և 17 դեմ քվեարկությամբ ՀՀ վարչապետի պաշտոնում ընտրեց նախորդ 10 տարում երկիրը ղեկավարած Սերժ Սարգսյանին։ Համաժողվրդական ընդվզման արդյունքում (Թավշյա հեղափոխություն) 6 օր անց՝ ապրիլի 23-ին նա հրաժարական տվեց։
